Yaşlanmanın antagonistik pleiotropi teorisine göre, doğal seçilim, daha sonraki yaşamda bozulma pahasına organizmaya kısa vadeli faydalar sağlayan genleri tercih etmiştir (Licastro, 2005: 20). Sitokinler, bir sitokinin işlevlerinin değiştirildiği, modüle edildiği veya başka biriyle ikame edildiği ağlarda etkileşime girer. Örneğin IL-10 ve TNF-a, enflamatuar yanıtlarda karmaşık ve ağırlıklı olarak zıt rollere sahiptir. IL-10, enflamatuar tepkileri sınırlar ve nihayetinde sona erdirirken, TNF-a, enflamatuar reaksiyonların gücünü, etkililiğini ve süresini belirler. IL-10 ve TNF-a üretiminin düzenlenmesindeki kişiler arası farklılıklar, bir enflamatuar tepkinin nihai sonucu açısından kritik olabilir. TNF-a, 100 yaşındaki kişilerde mortalite için bağımsız bir prognostik belirteçtir (Licastro, 2005: 20)..
TNF-a’nın plazma seviyeleri, asırlıklarda IL-6 ve C-reaktif protein ile doğrusal olarak ilişkilidir; bu, en eski en eski inflamatuar olay zincirinin birbiriyle ilişkili bir aktivasyonunu gösterir. Roubenoff vd. (2003: 430-435), Framingham Kalp Çalışmasında, başlangıçta 72 ila 92 yaşları arasındaki 525 gezici, serbest yaşayan katılımcı hakkında, TNF-a ve IL-6’nın artmış mortalite ile ilişkili olduğunu, buna karşılık insülin benzeri büyüme faktörü 1’in (IGF -1) seviyeleri tam tersi etkiye sahip olduğunu bulgulamıştır.
Proinflamatuar ve düzenleyici sitokinlerin promoter bölgelerinde bulunan genetik varyasyonlar, enflamasyon yaşlanmasını ve yaşa bağlı hastalıklara yatkınlığı etkileyebilir. Mevcut veriler, bu süreçte ana hedef hücrelerden biri olarak makrofajı etkileyen kronik stresin sonucu olarak yaşlanma kavramsallaştırması ile uyumludur. Bu nedenle, insan bağışıklığı, evrimsel olarak en yeni, sofistike savunma mekanizmalarının yaşla birlikte bozulduğu, en evrimsel atadan kalma ve kaba mekanizmaların korunduğu veya ihmal edilebilir şekilde etkilendiği ve bazı durumlarda neredeyse yukarı regüle edildiği bir durum olarak düşünülebilir. Humoral bağışıklıkta da birtakım değişiklikler yaşa bağlı olarak gözlemlenebilir. Otoantikorlar ve B hücreleri seviyesindeki yaşlanmaya bağlı değişiklikleri açıklayan bir dizi olasılık vardır (De Martinis vd., 2000: 150):
- Periferik kan dışındaki organlarda artan sayıda B- ve plazma hücresi
- Germinal merkezlerde B- ve plazma hücrelerinin yaşam süresinin uzaması
- Hücre başına artan Ig üretimi
- Sitokin ağında köklü değişiklikler
Yaşlanmanın NK (natural killer) hücreler, makrofajlar ve granülositler üzerindeki etkileri ise şu şekildedir (De Martinis vd., 2000: 150):
- Hücre işlevinde genel düşüş
- Mortalite riski ile NK hücre sayısı arasında yüksek düzey korelasyon
- Yüksek NK aktivitesine sahip hücrelerin oranında artış (CD16 ve CD57 gibi)
- NK hücrelerinin yüzdesinde aşamalı artışa rağmen hücre başına düşen sitotoksik kapasitenin bozulması
- Makrofajların ve granülositlerin genel fonksiyonel bozukluğu
- Polimorfonükleer nötrofiller, daha yüksek seviyelerde yüzey markörleri CD15 ve CD11b’ye ve daha az vezikül içeren veziküllere sahip gibi görünmektedir.
- Yaşlı deneklerde monosit fenotip kaymaları (yani olgun doku makrofajları ile ortak özelliklere sahip olan CD14dim ve CD16bright alt popülasyonlarının genişlemesi)
- Yaşlı farelerin makrofajları daha az IFN-g, daha az nitrik oksit sentetaz ve daha az hidrojen peroksit üretebilir.
Enfeksiyonlara ve neoplaziye yatkınlığa ek olarak, bağışıklık sisteminin ilerleyen yaşlanmasının bir başka olası sonucu, otoimmün aktivitede artıştır. Yaşlı hastalarda sistemik otoimmün hastalıkların klinik ifadesi belirli özelliklere sahiptir (Ramos-Casals vd., 2004: 378):
- Atipik seyir
- Daha yüksek morbidite ve mortalite
- Neoplastik süreçlerle sık ilişki
Yaşlılarda otoimmün fenomenlerdeki artış birçok nedeni içerir. B- ve T-lenfositleri yaşla birlikte antijenik uyarıma cevap verme yeteneğini kaybetmesine rağmen, yaşlı bireylerde otoreaktif antikorların sıklığının daha yüksek olduğu kaydedilmiştir. Kendi antijenlerine özgü antikorlardaki bu artış, B hücresi repertuarındaki değişikliklerden ve / veya birincil yanıtlarda bağışıklık toleransı oluşturmaktan sorumlu mekanizmalardaki farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. Kendiliğinden tepkimeye giren memory B hücreleri, yaşlandıkça bir organizma içinde barındırılabilir ve daha sonra yeniden aktif hale gelme potansiyeli vardır, bu da güçlü bir otomatik tepkimeli geri çağırma tepkisine neden olur. Bu, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden dolayı tercihen yaşlı bireylerde ortaya çıkabilir (Stay vd., 2002):
- Yaşlanma ile bağışıklık toleransındaki eksiklikler
- Progresif yaşlanma ile ilişkili doku bütünlüğünün neoself antijenleri veren kaybı
- Moleküler taklit yoluyla bir otoimmün hafıza tepkisine neden olan enfeksiyöz bir ajana olası yeniden maruz kalma
Hücre büyümesi, bağışıklıkta görülen kayıplar ve uzun ömürlülük kesinlikle birbirine bağlıdır ve programlanmış hücre ölümü veya apoptoz ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bir yandan hücre hayatta kalması ve çoğalması ve diğer yandan programlanmış hücre ölümü arasındaki hücresel denge, ilerleyen yaşla dengesiz gibi görünse de, her bir bağışıklık hücresi tipinde farklı şekilde modüle edilebilir ve bu da çeşitli klinik/patolojik görünümlerle sonuçlanabilir. Yaşlanma ile yaygın olarak ilişkilendirilen lenfoproliferatif kapasitenin bozulması, aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalara atfedilmiştir (Ginaldi vd., 2000: 35):
- Fonksiyonel hücre öncülerinin sayısında azalma
- Aktivasyon sinyallerine hücre yanıtının azalması
- Hücre içi sinyalleşmesinde görülen değişiklikler
- Aktive olmuş yaşlı lenfositlerin hücre döngüsüne girme eğiliminde artış
- Fonksiyonel olarak kısıtlanabilen diğer lenfosit alt kümelerinin genişlemesi
- Organizma içindeki hormonal ortamı etkileyen endokrin değişiklikler
- T hücre yüzeyinde reseptörlerin değişmiş ekspresyonu
- Azalan telomeraz indüksiyonu
- Telomer uzunluklarını koruyamama
- Proliferasyonun durması
Güncel bir hipotez, telomer yıpranmasının DNA hasarı sınırlandırma programlarını etkinleştirerek büyümenin durmasını tetikleyebileceğini öne sürmektedir. Yaşlı, dinlenen veya uyarılmış hücreler, genç hücrelere göre üç mitotik inhibitör (p16, p21, p27) için daha fazla mesaja sahiptir. Bağışıklık sisteminin hücreleri iki farklı tür apoptotik süreçten geçer (Ginaldi vd., 2004: 90):
- Bağışıklığa özgü aktivasyon kaynaklı hücre ölümü (AICD)
- Hasar kaynaklı hücre ölümü (DICD), çeşitli hücresel saldırılara yanıt olarak daha genel bir fenomen, özellikle oksidatif metabolizma yan ürünlerinin artışı
Aktifleştirilmiş olgun lenfositlerin apoptotik silinmesi, hem immün tepkisinin düzenlenmesinde hem de immünokompetan hücrelerin genel sayısının kontrolünde yer alan önemli bir fizyolojik süreçtir. Birbiriyle yakından ilişkili sinyalleme mekanizmaları, hücre çoğalması ve hücre silinmesi arasında gerekli dengeyi sağlayarak aktivasyon veya ölüm mesajlarını iletir. Yaşlanma sürecinde, bu sinyal yollarında, yaşlanmayı değiştirebilecek çok sayıda değişiklik vardır. Hücre ölümüne doğru kayan denge genel olan şu süreçlerle ilişkilidir (Ginaldi vd., 2004: 90):
- Büyüme ve hayatta kalma faktörlerinin azalmış sentezi
- Transmembran sinyal kusurları
- Hücre proliferasyonunun kontrolünde yer alan belirli genlerin ekspresyonundaki kusur
- Oksidatif stresle baş edememe
***********************************************************************************************************************************
Sizin veya sevdiğiniz bir yakınınızın gerontolojik danışmanlığa ihtiyacı olduğunu düşünüyorsanız destek almak adına bize başvurabilirsiniz. Ücretsiz deneme seansı ve ayrıntılı bilgi için bize yazının altındaki formu doldurarak veya Whatsapp tuşumuzu kullanarak ulaşabilirsiniz.
***********************************************************************************************************************************
